La sperimentazione clinica

Prima di poter essere commercializzati, tutti i nuovi farmaci, devono superare una lunga fase di sperimentazione. Generalmente si parla di sperimentazione clinica di un farmaco quando si vuole valutare l'efficacia e/o la tollerabilità e/o la sicurezza di un trattamento farmacologico sull'uomo.
La sperimentazione clinica comporta un iter lungo e molto costoso, le cui diverse fasi sono delineate da leggi in modo da garantire procedure etiche e in grado di ridurre i rischi per i pazienti. Le Sperimentazioni cliniche vengono in genere effettuate nelle strutture ospedaliere e/o universitarie pubbliche o private autorizzate. L'azienda o l'istituzione che finanzia lo studio è detta sponsor.
Gli sponsor degli studi clinici sono quasi sempre le industrie farmaceutiche, interessate a sviluppare nuovi farmaci in vista della loro commercializzazione. Per questo investono somme ingenti di denaro, dato che gli studi clinici sono sempre, appunto, lunghi e costosi. Una parte minore di studi clinici è invece finanziato da organismi di ricerca pubblici. In ambito ricerca e sviluppo, l'AIFA (agenzia italiana del farmaco) è stata la prima agenzia dei medicinali in Europa ad inserire fra i suoi compiti istituzionali la promozione della ricerca indipendente sui farmaci, in risposta all'esigenza di sostenere la ricerca in aree nelle quali, pur in presenza di ricadute di salute potenzialmente molto rilevanti, manca un sufficiente interesse di tipo commerciale da parte delle industrie. L'AIFA quindi promuove programmi di ricerca e si occupa di finanziare studi clinici sperimentali e osservazionali. La ricerca si rivolge a tutti i ricercatori impegnati nelle strutture pubbliche e non profit ed è finanziata dal contributo pari al 5% delle spese promozionali, versato dalle Aziende farmaceutiche come previsto dalla legge istitutiva dell'AIFA (L. 326/2003). Il fondo così costituito viene destinato alla realizzazione di ricerche sull'uso dei farmaci e in particolare di sperimentazioni cliniche comparative tra medicinali, tese a dimostrarne il valore terapeutico aggiunto, nonché a sperimentazioni su farmaci orfani e malattie rare. Ogni anno viene predisposto un bando, rivolto alle strutture del SSN, agli Istituti di Ricerca, alle Università e alla associazioni non-profit sulle tematiche considerate prioritarie.
In Italia gli organismi coinvolti nel processo di autorizzazione di una sperimentazione clinica sono Il Ministero della Sanità, l'Istituto Superiore di Sanità e i Comitati Etici. I Comitati Etici sono commissioni autonome di esperti che vengono istituite all'interno di Ospedali e centri di ricerca, iscritte in un apposito registro del Ministero della Sanità . Ogni commissione può autorizzare la sperimentazione all'interno del proprio ospedale, istituto o centro di ricerca. Il Decreto Legge del Luglio 1997 regolamenta l'istituzione dei Comitati Etici e le linee guida per l'esecuzione dei trials clinici.
La sperimentazione clinica è posta sotto il controllo delle autorità sanitarie pubbliche (Istituto Superiore di Sanità, Ministero della Sanità, Comitati Etici regionali, Comitati Etici locali) e regolamentata da leggi precise. Per quanto riguarda i paesi dell'UE, dal 1995 esiste una struttura centralizzata (EMEA) che ha lo scopo di coordinare e armonizzare le procedure in tutti i paesi dell'Unione Europea. Negli Stati Uniti l'autorità competente è la FDA (Food And Drug Administration).

Le fasi della sperimentazione:
La sperimentazione clinica prevede diverse fasi, tipicamente la sperimentazione viene suddivisa in 4 fasi. Al termine di ognuna di esse i risultati determineranno se il farmaco sarà adatto ad entrare nelle fasi successive o se invece la sperimentazione verrà interrotta.
Fase I: Studio preliminare sulla sicurezza e sulla modalità di azione
Lo scopo principale di questa prima fase non è quello di valutare l'efficacia del nuovo farmaco, ma quello di dare una prima valutazione sulla sua sicurezza e allo stesso tempo di determinare quello che accade al farmaco nel corpo umano (studio della cinetica): come viene assorbito, metabolizzato ed escreto. Lo studio è effettuato in generale su un piccolo numero di volontari sani.
La fase I può anche servire ad evidenziare eventuali effetti indesiderati della sostanza in funzione del dosaggio. Per passare alle fasi successive un farmaco deve dimostrare di non essere tossico, o perlomeno di avere una tossicità accettabile rispetto all'uso previsto.
Fase II: Studi terapeutici pilota
Lo scopo principale è quello di valutare l'efficacia del farmaco ( ad un preciso dosaggio e con una definita posologia) in un ristretto numero di pazienti affetti dalla malattia o dalla condizione clinica per la quale il farmaco è proposto.
Fase III: Studi terapeutici su più larga scala
Se la fase II fornisce risultati incoraggianti la fase III coinvolge un numero più ampio di pazienti al fine di approfondire i dati di efficacia, di valutare il dosaggio più opportuno, di monitorare gli eventuali effetti collaterali su un campione statisticamente più significativo.
I farmaci che passano con successo la fase III della sperimentazione ottengono l'autorizzazione per la commercializzazione.
Fase IV: Dopo la commercializzazione
Anche quando un farmaco viene venduto ed utilizzato da migliaia di persone in uno o più paesi gli studi clinici continuano con la fase IV. Gli studi di fase IV sono volti a confermare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco, su un ampio numero di pazienti. I dati che si ottengono sono statisticamente importanti, dato che coinvolgono un gran numero di utilizzatori, spesso diversi per età, razza, sesso etc…

La sperimentazione in età pediatrica:
È nota la difficoltà di svolgere studi clinici in età pediatrica in conseguenza di alcune specifiche considerazioni. Innanzitutto la sperimentazione pediatrica è gravata da preoccupazioni di tipo etico: il soggetto coinvolto (bambino) ha bisogno infatti di ulteriori garanzie, rispetto ad un adulto, per tutelare la sua integrità psicofisica. Ciò, di norma, porta all'esclusione della popolazione infantile dagli studi e al conseguente rallentamento di tutto il processo di sviluppo dei farmaci. Inoltre i bambini rappresentano una piccola percentuale di pazienti, il che rende lo sviluppo di farmaci “ad hoc” per l'età pediatrica poco remunerativo per l'industria. La principale conseguenza della mancanza di studi clinici pediatrici è rappresentata dal fatto che i farmaci necessari vengono utilizzati “off-label”, ossia senza una precisa indicazione autorizzata per queste età e ciò comporta una aumentato rischio per la sicurezza.
Due importanti atti legislativi in tema di sperimentazione clinica pediatrica sono intervenuti al fine di regolare e incoraggiare la ricerca clinica in ambito pediatrico:
La prima novità è rappresentata dal Decreto Ministeriale del 10 maggio 2001 che ha aperto al pediatra di base ed al medico di medicina generale la possibilità di svolgere attività di sperimentazione clinica anche relativamente all'età pediatrica. La seconda è il D.lgs 24 giugno 2003 n. 221 (Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico") che  riguarda l'esecuzione della sperimentazione clinica dei medicinali ad uso umano e sottolinea in particolare la necessità di effettuare la sperimentazione clinica in pediatria per migliorare il trattamento dei bambini. L'articolo 4 di tale norma è interamente dedicato alla “Sperimentazione clinica sui Minori”
A sostegno delle disposizioni legislative e per rispondere alla necessità di stabilire delle procedure per la corretta conduzione di studi clinici pediatrici l'Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (Agenas) ha istituito un Gruppo di lavoro “ad hoc” con il compito di elaborare delle “Linee guida per la sperimentazione clinica dei farmaci in età pediatrica” basate sui principi e le raccomandazioni delle Buone Pratiche Cliniche Europee. Tali linee guida, recepita e approvata in sede di Conferenza Stato-Regioni il 20 maggio 2004, assume oggi valore di legge e validità per tutti i territori regionali, e rappresenta uno stimolo per la creazione di Gruppi di Ricerca locali e per lo svolgimento di una adeguata attività di sperimentazione.

DISPOSIZIONI GENERALI PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA IN PEDIATRIA

• Il bambino ha il diritto di utilizzare i medicamenti nelle stesse condizioni di qualità, efficacia e sicurezza dell'adulto. Questo obiettivo può essere realizzato solo attraverso lo sviluppo di farmaci espressamente destinati all'età pediatrica che pertanto devono essere incoraggiati.
• Il bambino ha contestualmente il diritto di non essere sottoposto a sperimentazione se non in condizioni di effettiva necessità. Pertanto le sperimentazioni inutili o ripetitive non devono essere autorizzate.
• Le sperimentazioni cliniche in pediatria devono essere condotte secondo i più elevati standard etico-scientifici e senza compromettere il benessere psico-fisico del minore secondo quanto previsto dal documento CPMP/ICH/99 finale a cui la presente Linea guida fa esplicito riferimento.
• Nessuna sperimentazione può essere iniziata in un minore prima che sia stato espresso il parere di un Comitato Etico nazionale o territoriale che abbia documentata esperienza pediatrica o che si esprima previa consultazione di esperti in ricerca clinica pediatrica e assistenza all'infanzia.
• Nessuna sperimentazione può essere iniziata in un minore prima di aver ottenuto l'assenso del minore e il consenso informato dei genitori o di chi esercita la potestà genitoriale. In caso di lontananza, incapacità o altro impedimento che renda impossibile ad uno dei due genitori l'esercizio della potestà genitoriale, quest'ultima è esercitata in via esclusiva dall'altro.
• Qualora in relazione all'età il consenso o l'assenso del minore non possano essere acquisiti, lo sperimentatore dovrà comunque essere in grado di fornire al partecipante alla ricerca informazioni adeguate e comprensibili e garantire che non si pervenga ad una partecipazione forzata e involontaria.
• Il minore ha il diritto di rifiutare la propria partecipazione ad una sperimentazione clinica. Lo sperimentatore tiene conto di tale rifiuto purché tale rifiuto non metta in pericolo la vita del soggetto.
• In casi particolari (disagio economico, istruzioni inadeguata, disagio familiare e sociale, immigrazione, altro) e a giudizio dello sperimentatore o del Comitato Etico il bambino ha diritto ad ulteriore protezione e ad essere assistito da un “mediatore” esterno alla famiglia.